Un classique… Les agents spéciaux du FBI Fox Mulder (David Duchovny) et Dana Scully (Gillian Anderson) sont les enquêteurs travaillant sur des dossiers non classés (les « X-Files »), des affaires non résolues impliquant des phénomènes para- normaux. Mulder croit en l’existence des extra- terrestres et au paranormal, tandis que Scully, femme médecin et plus sceptique, est affectée à faire des analyses scientifiques sur les découvertes de Mulder pour l’amener à revenir vers des conclusions habituelles du FBI8. Au cours de ces enquêtes, ils seront confrontés à des monstres, des événements surnaturels, des conspirations et à des phénomènes ayant un lien avec les extra- terrestres, présentés comme étant à l’origine de l’enlèvement de la sœur de Mulder, Samantha. Au début de la série, les deux agents deviennent des pions dans un conflit plus vaste, et sont amenés à ne faire confiance qu’à eux-mêmes. Ils développent une relation étroite qui débute par une amitié platonique, puis évolue au fil des sai- sons, tout cela sous l’œil constamment menaçant de l’inquiétant homme à la cigarette.
Cette série oppose en permanence le normal et le paranormal, le possible et l’impossible, le réel et le surnaturel, grâce au scepticisme de Scully et à l’irrationalisme de Mulder.